ArchivDeutsches Ärzteblatt49/2019Neue Strategien in der Onkologie: CAR-T-Zellen erreichen die klinische Praxis

MEDIZINREPORT

Neue Strategien in der Onkologie: CAR-T-Zellen erreichen die klinische Praxis

Dtsch Arztebl 2019; 116(49): A-2304 / B-1888 / C-1834

Siegmund-Schultze, Nicola

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Nach der Zulassung von zwei CAR-T-Zell-Pprodukten in Europa beginnen deutsche Kliniken, die Therapie in die klinische Versorgung zu integrieren. Bei der Weiterentwicklung und Anwendung sollen die akademischen Zentren gestärkt werden.

Foto: Science Photo Library/Gschmeissner, Steve
Foto: Science Photo Library/Gschmeissner, Steve

Die Behandlung mit CAR-T-Zellen gilt als eine der wichtigsten und Erfolg versprechendsten Innovationen in der Onkologie der letzten Jahre. Die Ergebnisse der multizentrischen Studien bei Patienten mit mehrfach rezidivierten oder therapierefraktären B-Zell-Malignomen, die 2018 zur Zulassung der ersten beiden CAR-T-Zell-Produkte in Europa geführt hatten, werden als bahnbrechend bewertet. Zugleich ist die Anwendung komplex und risikoreich. Sie erfordert große Erfahrung auf dem Gebiet der Stammzelltransplantation und spezifische Weiterqualifizierungen für die Anwendung. Die Art der Zusammenarbeit zwischen Kliniken und Herstellern ist neu und die Kosten für die Versicherten sind hoch.

So haben sich der GKV-Spitzenverband und Novartis, Hersteller eines der beiden derzeit zugelassenen Produkte, im September dieses Jahres auf einen Erstattungsbetrag von 275 000 Euro für die Einmalbehandlung mit Tisagenlecleucel (Kymriah®) geeinigt. Für das zweite zugelassene Produkt, Axicabtagene Ciloleucel (Yescarta®) von Gilead, liegt der Erstattungsbetrag nach Auskunft des Unternehmens bei 282 000 Euro.

Trotz des hohen Aufwands: Bei der gemeinsamen Jahrestagung der deutschsprachigen Fachgesellschaften für Hämatologie und medizinische Onkologie im Oktober in Berlin, ließen die Experten keinen Zweifel daran, dass die klinisch-wissenschaftliche Forschung, aber auch der Rahmen für die Anwendung außerhalb von Studien weiter gestärkt werden sollen: durch Qualitätssicherung, Begutachtungen, Weiterbildungsangebote und zentralisierte Dokumentation.

Rascher Zugang kann über Leben und Tod entscheiden

Für intensiv vortherapierte Patienten könne der rasche Zugang zu CAR-T-Zellen über Leben und Tod entscheiden, hieß es bei der Jahrestagung. Die zeitnahe Therapie sollte für alle möglich sein, die davon profitieren könnten (1, 2). Bei den aktuellen Indikationen – das sind rezidivierte oder refraktäre diffuse großzellige B-Zell-Lymphome (r/r DLBCL) und refraktäre oder rezidivierte akute lymphoblastische Leukämien (r/r ALL) – kämen derzeit jährlich circa 1 400 Patienten in Deutschland für eine CAR-T-Zell-Behandlung in Frage.

Wegen ihres hohen Wirksamkeitspotenzials könnten CAR-T-Zellen die Krebstherapie revolutionieren, so die Einschätzung der internationalen Wissenschaft, inklusive der deutschen (1, 35). Die Raten an anhaltenden, also mehr als 18 Monate dauernden kompletten Remissionen bei Patienten mit r/r DLBCL liegen zwischen 30 und 50 % (69). Bei jüngeren Patienten mit r/r ALL betragen sie 65–80 % (10–12]).

Bis zu zwei Drittel der Responder haben keine minimale Resterkrankung mehr. Die Überlebenskurven der r/r-ALL-Patienten deuten nach 24 Monaten mit circa 60 % auf ein Plateau hin (12), diese Patienten bleiben möglicherweise dauerhaft ohne Rezidiv.

Indiziert ist Tisagenlecleucel für die Behandlung von pädiatrischen Patienten und jungen Erwachsenen (bis 25 Jahre) mit ALL vom B-Zell-Vorläufer-Typ, die refraktär ist oder im zweiten oder späteren Rezidiv. Darüber hinaus umfasst die Indikation die Behandlung von erwachsenen Patienten mit r/r DLBCL nach 2 oder mehr Linien systemischer Therapie (13). Axicabtagene Ciloleucel ist zugelassen zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit r/r DLBCL und Patienten mit primärem mediastinalen B-Zell-Lymphom (PMBCL) nach mindestens 2 systemischen Behandlungen (14). Die T-Zell-Rezeptoren beider Produkte haben CD19 als Zielstruktur, unterscheiden sich aber in verschiedenen Abschnitten des CARs, zum Beispiel der kostimulatorischen Domäne.

Die Form der Zusammenarbeit zwischen Kliniken und Pharmaunternehmen ist ein Novum in der Medizin (15). Das Ausgangsmaterial für die CAR-T-Zellen, die Lymphozyten des Patienten, werden per Leukapherese am Klinikum gewonnen. Alle anderen Schritte erfolgen bei der zentralen Herstellung durch ein Unternehmen extern, inklusive der Qualitätskontrollen. Eine Übernahme der Kosten sollte vor der konkreten Therapieplanung mit der Krankenkasse abgestimmt werden.

Nach Angaben der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) sind derzeit 24 Zentren für diese Therapie zertifiziert (Stand: Oktober 2019; [1]). An der LMU München ist eines von ihnen. „Die Behandlung mit CAR-T-Zellen lässt sich erfolgreich in die Praxis umsetzen, auch außerhalb von klinischen Studien“, so Prof. Dr. med. Michael von Bergwelt, Leiter der Medizinischen Klinik und Poliklinik III am Klinikum der Universität München zum Deutschen Ärzteblatt. „Es gibt aber bei der Therapie viele Besonderheiten im Management von Patienten, für die Fachwissen und Strukturen angepasst werden müssen, das gilt vor allem für die Diagnostik und Behandlung von Nebenwirkungen.“ Ohne umfangreiche (intensiv)medizinische Maßnahmen sei der Start einer solch komplexen und nebenwirkungsreichen Therapie weder sinnvoll, noch gerechtfertigt (16). Circa 20 bis 25 % der Behandelten würden für mehrere Tage intensivpflichtig, so von Bergwelt. Therapieassoziierte Todesfälle würden seltener, könnten aber vereinzelt auftreten.

Erst wenige Ergebnisse aus der Routineanwendung bekannt

Weltweit sind erst wenige Daten zu Behandlungsergebnissen mit CAR-T-Zellen in der Routine präsentiert worden (17, 18). Prof. Dr. med. Marion Subklewe von der LMU München stellte bei der DGHO-Tagung in Berlin erste Erfahrungen mit CAR-T-Zellen außerhalb klinischer Studien für die Indikationen r/r ALL vom B-Zell-Vorläufertyp (BCP-ALL) und r/r DLBCL vor (19, 20). Das Klinikum ist für die Anwendung von Tisagenlecleucel und Axicabtagene Ciloleucel akkreditiert. Grundsätzlich würden bei Patienten, für die eine CAR-T-Zell-Therapie erwogen werde, auch die Optionen einer allogenen Stammzelltransplantation oder der Teilnahme an einer klinischen Studie geprüft, so Subklewe.

Für 64 Patienten gab es Anfragen beim Klinikum, 30 von ihnen mussten von einer CAR-T-Zell-Therapie ausgeschlossen werden. Hauptgründe waren rascher Krankheitsprogress, schlechter Allgemeinzustand (ECOG > 2) oder keine entsprechende Indikation. 34 Patienten kamen für die Therapie in Frage, 7 konnten dann aber wegen Sepsis oder Progress nicht behandelt werden. Bei 27 Patienten erfolgte die Apherese, fast alle (n = 22) erhielten eine Bridging-Therapie.

Von 26 Patienten lagen vollständige Daten vor. Drei Viertel von ihnen hatten ein DLBCL, die übrigen eine BCP-ALL. Die Lymphompatienten waren durchschnittlich 60, und die Leukämiepatienten 25 Jahre alt. Ein Viertel der Gesamtgruppe hatte zuvor eine autologe Stammzelltransplantation erhalten und ein Drittel eine allogene. Der mediane ECOG lag bei 1 (Range: 0–3).

Die Intent-to-Treat-Population umfasste 24 Patienten. Die Rate des objektiven Ansprechens lag bei 46 %: für die DLBCL-Patienten bei 45 % und für die ALL-Patienten bei 50 %. Eine komplette Response wurde bei 17 % der Gesamtgruppe erreicht: bei 15 % aus der DLBCL-Gruppe und bei 25 % der BCP-ALL-Patienten. „Dies sind Ergebnisse einer frühen Remissionskontrolle, die Zahlen sind zu präliminär, um die Wirksamkeit valide abschätzen zu können“, erläutert Subklewe. Die Patienten seien zum Teil sehr krank gewesen. Teilweise verstreiche zu viel Zeit zwischen der Indikationsstellung bis zur CAR-T-Zell-Infusion, median seien es 78 Tage gewesen. „Diese Patienten haben nicht viel Zeit“, sagte Subklewe, „verlängerte Intervalle zwischen Indikationsstellung und Therapie können das Behandlungsergebnis negativ beeinflussen.“

Eine Herausforderung bei der Behandlung mit CAR-T-Zellen sind die unerwünschten Effekte. Sie sind kausal mit den erwünschten Wirkungen assoziiert. Haben CAR-T-Zellen ihr Zielantigen auf der Tumorzellpopulation erkannt und werden aktiviert, kommt es zur Freisetzung von Zytokinen, die verschiedene andere Immunzellpopulationen stimulieren können, vor allem myeloide Zellen. Dies verstärkt die Wirkung der Therapie, aber auch deren Nebenwirkungen (zit. n. [16]).

Die klinisch relevantesten Nebenwirkungen sind das Zytokinfreisetzungssyndrom (Cytokine Release Syndrom, CRS) und das Enzephalopathiesyndrom (Immune Effector Cell-associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS). Das CRS wird bei fast allen Patienten beobachtet, nur bei einem kleinen Teil allerdings mit einem Schweregrad von mindestens 3. Im Kollektiv an der LMU hatten 90 % ein CRS Grad 1–2 und 5 % ein CRS Grad 3. Das CRS begann median 4 Tage nach CAR-T-Zell-Infusion und hielt median 5 Tage an (1–10 Tage).

Nebenwirkungen frühzeitig erkennen und behandeln

„Diese Nebenwirkung ist im Allgemeinen gut behandelbar, im Vordergrund steht die Therapie mit Antikörpern gegen den Interleukin-6-Rezeptor“, so von Bergwelt. Grundsätzlich sei es wichtig, CRS und ICANS frühzeitig zu erkennen, ein angemessenes Monitoring einzuleiten und eine wirksame Behandlung zu starten.

Das Enzephalopathiesyndrom beginnt typischerweise 4–10 Tage nach T-Zellinfusion. Es ist seltener als das CRS, aber wenn es auftritt, dann oft nach einem höhergradigen CRS. Das ICANS hat vergleichsweise häufig mindestens Grad 3 und gilt derzeit als schwieriger zu kontrollieren als ein CRS.

Bei ICANS wird eine unspezifische Immunsuppression mit Glukokortikoiden empfohlen (16). In der Münchener Population lag die Inzidenz des ICANS bei 42 % (8/19 Patienten), zu einem großen Teil mindestens Grad 3. Symptome begannen median am Tag 7 nach CAR-T-Zell-Infusion und hielten median 9 Tage an. Ein Patient hatte ein Enzephalopathiesyndrom Grad 5. Die toxizitätsbedingte Sterblichkeit betrug damit 5 % (1/19 Patienten).

Auch vom Universitätsklinikum Heidelberg gibt es erste Daten zur Anwendung von CAR-T-Zellen in der Routine, und zwar zu Axicabtagene Ciloleucel bei Lymphomen. Prof. Dr. med. Peter Dreger, Leiter der Sektion Stammzelltransplantation an der Klinik für Innere Medizin V, stellte die Ergebnisse beim 3. Zelltherapiesymposium Ende Oktober in Heidelberg vor (21). Ebenso wie an der LMU München kam nur circa die Hälfte der Patienten, für die angefragt wurde, eine CAR-T-Zelltherapie infrage (32/59). 17 Patienten wurden bis zur Datenpräsentation behandelt und von 15 lagen Ergebnisse zur Wirksamkeit vor. Eine vollständige Rückbildung des Tumors gab es bei 7/15 Patienten (47 %), wobei bis zum vollständigen Ansprechen mehrere Monate vergehen könnten, so Dreger. Die Gesamtansprechrate lag bei 80 %. Auch hier bekamen die meisten Patienten ein CRS (82 % von 17), aber dies war lediglich Grad 1–2. Bei 53 % von 17 Patienten trat ein ICANS auf, darunter bei 29 % Grad 3–4. Grad-5-Nebenwirkungen gab es nicht.

Geeignete Programme und Bedingungen für die Anwendung

Die Sterblichkeit von mit CAR-T-Zellen behandelten Patienten kann einer Auswertung des Nebenwirkungsregisters der amerikanischen FDA zufolge bis zu 15 % betragen (22). Datenbasis waren 636 Patienten, die inner- oder außerhalb klinischer Studien Tisagenlecleucel (288 Patienten) oder Axicabtagene Ciloleucel (348 Patienten) erhalten hatten. 95 Patienten starben an anderen Ursachen als einem Tumorprogress, häufig an einer Kombination mehrerer akuter immunologischer, kardiovaskulärer, infektiologischer und neurologischer Erkrankungen.

In Deutschland, so der Tenor bei der DGHO-Jahrestagung, sei es innerhalb vergleichsweise kurzer Zeit an vielen Zentren gelungen, geeignete Programme und Bedingungen für die Anwendung von CAR-T-Zellen in der klinischen Routine aufzubauen. Der administrative und medizinische Aufwand sei allerdings hoch. Es gibt aber noch Optimierungsbedarf, zum Beispiel bei den Strukturen. So müssten die Kapazitäten der spezialisierten intensivmedizinischen Versorgung für CAR-T-Zell-Patienten weiter ausgebaut und Kriterien entwickelt werden, um Patienten auf die Intensivstation aufzunehmen, aber auch, um sie in eine Intermediate-Care-Abteilung oder die Normalstation zurückverlegen zu können, so von Bergwelt.

Für die Zukunft wird erwartet, dass sich die Ergebnisse noch verbessern lassen. Zum einen wird international und auch in Deutschland an Weiterentwicklungen von CAR-T-Zellen gearbeitet. Diese sollen die Wirksamkeit erhöhen, zum Beispiel durch Optimierung des Verhältnisses der verschiedenen T-Lymphozyten-Populationen zueinander (CD8+/CD4+-Zellen), durch Verminderung von Resistenzen und längeres Überleben der CAR-T-Zellen. Toxizität und Risiken sollen vermindert werden, zum Beispiel durch die Möglichkeit, die Aktivität der CAR-T-Zellen durch Arzneimittel zu modulieren.

Die Strategie wird aber auch bei anderen hämatologischen Malignomen erprobt wie dem Multiplen Myelom und bei soliden Tumoren, zum Beispiel dem malignen Melanom. Die DGHO hat konkrete Forschungsziele für die kommenden 5 Jahre formuliert und fordert auf allen Gebieten der Onkologie eine Stärkung der unabhängigen, akademischen klinischen Forschung (23).

Um der „exorbitanten Preisentwicklung bei neuen Medikamenten“ entgegenzuwirken, sollte die Erforschung und Entwicklung neuer Gen- und komplexer Zelltherapieverfahren möglich sein und auch abgerechnet werden können (2).

Eigenherstellung rechtssicher und tragbar gestalten

Ziel sei es, dass Zentren rechtssicher und wirtschaftlich tragbar auch „Eigenherstellung“ betreiben können. Außerdem wird ein CAR-T-Zell-Register beim Deutschen Register für Stammzelltransplantation aufgebaut. „Die CAR-T-Zell-Therapie etabliert sich, auch außerhalb von klinischen Studien, aber der Prozess ist längst nicht abgeschlossen“, sagt von Bergwelt. Welche Bedeutung die Therapie künftig in der Versorgung von Krebspatienten haben werde, lasse sich noch nicht abschätzen.

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4919
oder über QR-Code.

Zellen aus Eigenproduktion

Die Anwendung von CAR-T-Zellen bietet eine neue Option für therapierefraktäre Krebspatienten. Doch die Kosten der kommerziell erhältlichen CAR-T-Zell-Produkte stellen Gesundheitssysteme vor eine Herausforderung. Eine kostengünstigere Alternative könnte es sein, Krankenhäuser die CAR-T-Zell-Therapien für ihre Patienten selbst herstellen zu lassen. Dass dies grundsätzlich machbar ist, zeigt ein Beispiel aus Israel.

Seit Oktober 2016 werden am Sheba Medical Center CAR-T-Zellen zur Behandlung von CD19-positiven B-Zell-Malignitäten produziert. Eine seit Oktober 2017 laufende Phase-Ib/II-Studie zeige, dass die Eigenproduktion von CAR-T-Zellen machbar, sicher und wirksam sei, berichtete Dr. Michal Besser kürzlich beim 1st Advanced Therapies Science Meeting in Berlin.

Von 109 Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) oder Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL), die bislang in die Studie eingeschlossen wurden, wurde für 106 mit der Herstellung von CAR-T-Zellen begonnen (Intention-to-treat-[ITT-]Population). Bei einem Patienten scheiterte die Produktion und 5 Patienten schieden wegen klinischer Verschlechterung aus der Studie aus. Die Zieldosis für die Therapie lag bei 1x106 CAR-T-Zellen/kg Körpergewicht – was Besser zufolge keine Schwierigkeiten bereitete. Die Eigenproduktion der CAR-T-Zellen habe sehr gut funktioniert. „Wir konnten im Schnitt viel mehr CAR-T-Zellen herstellen, als wir benötigten“, so Besser.

Vergleichbare Ansprechraten

Bis August 2019 wurden am Sheba Medical Center 38 ALL-Patienten mit selbst hergestellten CAR-T-Zellen behandelt. Sie waren refraktär gegenüber 3–4 Vortherapien und zwischen 1,5 und 59 Jahren alt. Bei 30 von 35 Patienten (86 %) kam es zu einer kompletten Remission. Auch die 53 behandelten NHL-Patienten hatten schon 3–4 Therapien hinter sich, sie waren zwischen 8 und 70 Jahren alt. 23 von 52 sprachen auf die Behandlung mit CAR-T-Zellen an, was einer Ansprechrate von 62 % entspricht.

Das klinische Ansprechen und das Gesamtüberleben bei therapierefraktären Patienten, die mit selbst hergestellten CAR-T-Zellen behandelt wurden, sei bemerkenswert und vergleichbar mit den kommerziell erhältlichen Produkten gewesen, sagte Besser. Allerdings, so schränkte sie ein, zur Dauerhaftigkeit des Effekts könne man frühestens in 1 oder 2 Jahren etwas sagen. Auch was die Sicherheit der Therapie anging, schnitten die selbst hergestellten T-Zellen vergleichbar den kommerziell erhältlichen Produkten ab, sowohl hinsichtlich der Neurotoxizität als auch des Zytokinfreisetzungssyndroms, welches etwas seltener auftrat als bei den kommerziellen Produkten.

Automatisierung erforderlich

Besser ist überzeugt davon, dass „autologe Zellprodukte in klinischen Zentren hergestellt werden sollten“. Das sei mit einem hohen Produktionserfolg von 99 % und einer ITT-Population von 95 % gut machbar – und gehe vor allem schnell. Während die israelischen Mediziner innerhalb von 9–10 Tagen aus mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMC) CAR-T-Zellen zur Infusion herstellen, liegt der Umlaufprozess bei den kommerziellen Präparaten bei 30–60 Tagen. „Viele unserer Patienten können nicht so lange warten“, sagte Besser. Darüber hinaus gälten – anders als für die kommerziell erhältlichen Präparate – für die selbst hergestellten CAR-T-Zellen keine Altersbeschränkungen. Derzeit sind für die Herstellung von CAR-T-Zellen noch Reinräume der Klasse B erforderlich. Um mehr Krankenhäusern die Eigenproduktion von CAR-T-Zellen zu ermöglichen, müsse der Prozess automatisiert werden und in geschlossenen Systemen ablaufen, für die auch Reinräume der Klassen C oder D ausreichten. nec

CAR-T-Zellen sind lebende Krebsmedikamente

CD19-Moleküle (rosa) auf einer Leukämiezelle binden an einen chimären Antigenrezeptor (hellblau). Foto: Science Photo Library/Gaertner, Juan
CD19-Moleküle (rosa) auf einer Leukämiezelle binden an einen chimären Antigenrezeptor (hellblau). Foto: Science Photo Library/Gaertner, Juan

CAR-T-Zellen (Chimeric Antigen Receptor T Cells) sind gentechnisch veränderte T-Lymphozyten des Patienten, nach allogener Stammzelltransplantation können dies auch Spenderzellen aus dem Blut des Empfängers sein. Sie werden in vitro mit einem genetischen Konstrukt transfiziert, das antigenbindende Domänen aus dem Fragment eines Antikörpers enthält und eines oder mehrere Gene für Proteine aus T- oder Plasmazellen, die stimulatorische und kostimulatorische Funktionen haben. Inzwischen gibt es viele Kombinationen dieser „Bauteile“ in den CARs. Die stimulatorischen Proteine machen die Aktivierung der T-Zellen vom HLA-Typ des Patienten unabhängig.

Die „scharf gemachten“ T-Zellen umgehen also sowohl die Immuntoleranz des T-Zell-Repertoires gegenüber den Tumorzellen, als auch die MHC-Restriktion des Patienten. Sie werden ex vivo vermehrt, eingefroren und dem Kranken zum passenden Zeitpunkt reinfundiert. Sie proliferieren, können über viele Monate persistieren, produzieren Zytokine, haben Effektorfunktionen und können ein immunologisches Gedächtnis induzieren: lebende Krebsmedikamente also, die im Allgemeinen keine Graft-versus-Host-Erkrankung hervorrufen.

Fazit

  • Die CAR-T-Zelltherapie ist in Deutschland an akkreditierten Zentren in die Routineversorgung integrierbar
  • Bei einem großen Teil der Anfragen für Patienten ist die Indikation nicht gegeben
  • Eine Übernahme der Kosten sollte vor der konkreten Therapieplanung mit der jeweiligen Krankenkasse abgestimmt sein
  • Mit der Behandlung lassen sich bei intensiv vorbehandelten Patienten mit r/rALL oder mit r/rDLBCL Remissionen erreichen, auch Komplettremissionen
  • Die Nebenwirkungen bei der Therapie außerhalb von Studien entsprechen in Qualität und Zeitverlauf den bislang bekannten
  • Der administrative, medizinische und finanzielle Aufwand der CAR-T-Zelltherapie ist hoch
  • Die Versorgungsstrukturen, vor allem der spezialisierten intensivmedizinischen Einheiten, müssen weiter für die CAR-T-Zelltherapie ausgebaut werden
  • Es soll ein nationales CAR-T-Zell-Register entstehen
1.
Pressekonferenz bei der Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Medizinische Onkologie am 12.10.2019 in Berlin.
2.
Gemeinsame Pressemitteilung des vdek (Die Ersatzkassen), des Verbands der Universitätsklinika und des Medizinischen Fakultätentags, der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG) und der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) am 18.09.2019 in Berlin.
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